gloanțe magice „anticorpi monoclonali in oncologie, # 06

Astăzi tumorile maligne ocupă unul dintre primele locuri în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea. Din lume a înregistrat 10 milioane de cazuri noi de cancer in fiecare an.

La începutul secolului XX,. un om de știință strălucit Paul Ehrlich a folosit termenul de „glonț magic“ atunci când se vorbește despre droguri, care ar fi găsit și distruge selectiv cauza bolii.

Obținerea unor imunologie de bază și tehnologiile moderne au permis sa creeze o noua clasa de medicamente impotriva cancerului - anticorpi monoclonali (mAbs). Aceste preparate realizate terapia antitumorală mai eficientă și mai puțin toxice. În cazul în care chimioterapia tradițională - un „covor bombardare“, care afecteaza celulele sanatoase, imunoterapie MAT - un „lovituri chirurgicale“ împotriva moleculelor de proteine ​​din celulele tumorale.

In aceasta revizuire, vom prezenta o trecere în revistă a progreselor recente și perspective ale tehnologiei MAT în tratamentul cancerului.

Istoria creării și dezvoltării tehnologiei anticorp monoclonal

Prima încercare de a utiliza anticorpi pentru tratarea cancerului a fost făcută Hericourt și Richet în 1895 g extractele osteosarcom la 50 pacienți. rezultatele au fost foarte promițătoare. Cu toate acestea, a rămas problema serurilor reacțiilor adverse nestandartiziruemosti și slab, pe termen scurt efect.

Tratamentul de anticorpi a fost dezvoltat în anii 70 ai secolului XX. Prin acest timp, sa dovedit că rezultă din ser antitoxine sunt imunoglobuline; Aceasta a constatat ca producător de anticorpi sunt celule plasmatice. Cercetătorii Kohler și Milstein a reușit să dezvolte o tehnologie pentru a produce linii celulare specifice, este un hibrid între normale de celule de splină de șoarece producătoare de anticorpi și celule de mielom de șoarece. Celulele duble heterogene formează hibrizi care păstrează capacitatea de a diviziunii celulare. Astfel ia naștere structura produsă de hibridom este anticorpi absolut identic. Astfel de anticorpi sunt numite monoclonali.

umanizarea anticorpilor

In anii 1980, au existat mai multe studii care arată prezența reacțiilor alergice până la șoc anafilactic, lipsa de eficacitate a anticorpilor de șoarece în punerea în aplicare a mecanismului de distrugere a celulei țintă.

Prepararea anticorpilor umani și anticorpi de origine umană a devenit parțial posibilă după donarea genelor imunoglobulinei și dezvoltarea tehnicilor de inginerie genetică. Ca și în plămâni, și în lanțurile grele ale anticorpului are regiunea constantă și o regiune variabilă care se leagă direct la antigen. Regiunile constante și variabile ale multitudinii de segmente genetice codificate independent. Tehnologia de inginerie genetică permite anticorpi hibrizi de șoarece / uman, grade de „umanizare“ diferite. Cea mai mare versiune timpurie a unor astfel de anticorpi hibrizi sunt anticorpi himerici. Regiunile constante de anticorp chimeric sunt de origine umană, în timp ce variabila derivată din mouse. Un exemplu tipic de anticorpi himerici - rituximab.

A doua generație de anticorpi himerici - un anticorp umanizat, în care origine murină au doar mici porțiuni ale regiunilor de legare a antigenului variabile. Anticorpii umanizați au o imunogenitate scăzută. Un exemplu tipic al anticorpului umanizat este alemtuzumab.

Ca și în anticorpii umanizați și himerici în zonele de legare în mod direct un antigen obținut de la animale imunizate. In ultimul deceniu metode au proiectat un complet anticorpi umani, ocolind etapa de imunizare umană.

Deci, astăzi, când MAT este obținut prin tehnici de inginerie genetică, de multe ori ocolind etapa de imunizare, o cheie pentru definirea termenului „anticorp monoclonal“ este tocmai similitudinea anticorpilor, nu produc numai B-celulele lor monoclonali.

Anticorpii monoclonali în tratamentul cancerului

In tumora terapie folosind doua tipuri de MAbs:

• simplu sau neconjugate - MAT, care nu sunt asociate cu orice substanțe citotoxice;
• Conjugat - MAT, efectul terapeutic care se datorează substanțelor anticorp atașate (particule radioactive, toxine) sau citostatice.

Anticorpii monoclonali simpli

utilizate cel mai eficient în MAT oncologie - MAT este simplu. Ei au exercitarea diferite influența lor asupra cancerului. Unii anticorpi de legare la antigen corespunzătoare declanșează mecanismele naturale de răspuns imun, care distrug celulele tumorale. Alte MAT nu interacționează de fapt cu sistemul imunitar uman. Efectul lor se realizează prin legarea antigenelor, asigurând proliferarea sau creșterea celulei tumorale.

Mecanismul de acțiune al anticorpilor pot fi luate în considerare, de exemplu, alemtuzumab (Campath) - un medicament pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice. Regiunea variabilă alemtuzumab se leagă la CD52 antigen de pe suprafața limfocitelor și o regiune constantă - cu receptorii Fc de pe suprafața celulelor citotoxice, care distrug ținta (ADCC - citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi). Mai mult, MabCampath activează sistemul complement, care rezultă în formarea complexului, distrugerea membranei celulelor maligne (CDC - citotoxicitatea dependentă de complement). Este aceste două mecanisme, precum și inducerea apoptozei sunt considerate esențiale pentru funcționarea acestor anticorpi.

Pentru a asigura eficacitatea tratamentului înainte de începerea tratamentului recomandat pentru screening-ul pentru nivelul de exprimare a CD20-receptori.

Alemtuzumab (Mabkempas, Campath) - anticorp monoclonal umanizat la antigenul CD52, care doar porțiuni mici se leagă direct la antigen, sunt șobolan, iar restul moleculei - umane.

antigenul CD52 exprimat pe membrana limfocitelor cele mai normale și maligne mature T și B cu o densitate foarte mare - aproximativ 500.000 de molecule pe celulă (în comparație cu un antigen CD20, expresia care densitate este de aproximativ 8000 de molecule per celulă). Capac antigen Molecule CD52 aproximativ 5% din totalul suprafeței celulei de limfocite și prezente pe toate celulele din pacientii cu LLC cu boala. Acest lucru explică activitatea extrem de mare de alemtuzumab împotriva LLC și cu celule T limfoame și nu este necesar să se determine nivelul de exprimare a CD52 înainte de începerea tratamentului.

Campath este utilizat în principal pentru tratamentul pacienților cu LLC refractari la fludarabina chimioterapie conventionale, precum si terapia de prima linie la pacientii cu prognostic extrem de nefavorabilă din cauza tulburări genetice, cum ar fi deleția genei p53.

Campath a fost eficace la leucemie prolimfocitică-T (T-PLL). Aceasta este o boala rara, dar foarte agresiv, este de obicei rezistent la chimioterapie. Se obțin rezultate bune cu terapia Campath de limfoame cu celule T cutanate - sindromul Sezary și micoză fungoides.

Este important de remarcat faptul că MabCampath nu are nici un efect asupra celulelor progenitoare hematopoietice din măduva osoasă și nu împiedică repopularea sistemului hematopoietic de limfocite normale după tratament.

In ultimii ani, Campath este utilizat pentru a reduce reacția „grefă contra gazdă“ în transplantul alogen de celule stem. Purificarea preliminară a grefei ex vivo utilizând Campath 8 ori reduce incidența cazurilor de reacții acute „de bază“, care sunt principala cauză de deces la pacienții după transplant.

În prezent, Campath studiat rolul în terapia unor boli autoimune (artrita reumatoidă, scleroza multiplă).

Mecanismul de acțiune al unor MAbs (trastuzumab, cetuximab și bevacizumab) se realizează fără mecanisme imune.

Trastuzumab - MAbs umanizați recombinante împotriva HER2 / neu-receptori care aparțin receptorii factorului de creștere epidermal. Supraexpresia HER2 / neu in tesutul de cancer de san se gaseste in 20-30% dintre pacienți și este însoțită de o scădere bruscă a apoptoza, a crescut proliferarea celulară, scăderea numărului de receptori de estrogen in tumora reduce eficacitatea de chimioterapie si terapie endocrine. blochează proliferarea Herceptin, induce apoptoza celulelor țintă și are activitate antiangiogenică. Medicamentul este aprobat pentru a fi utilizat în monoterapie la pacienții cu expresia HER2 / neu în asociere cu cancer de sân metastatic, în asociere cu agenți citotoxici la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie. Înainte de începerea tratamentului cu Herceptin este necesar să se sorteze nivelul expresiei HER2-receptori.

Bevacizumab (Avastin) este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care se leagă selectiv la factorul biologic activ de creștere endotelial vascular (VEGF) și neutralizată acestuia, ceea ce duce la o scădere a vascularizație și o inhibare a creșterii tumorale.

În prezent, am realizat peste 130 de studii clinice de bevacizumab la 25 de tipuri diferite de cancer, inclusiv cancerul de san, cancerul de colon, carcinomul cu celule clare cu celule renale, cancer pulmonar cu celule non-mici, melanom.

anticorpul monoclonal ca și purtători de substanță activă

In ultimii ani, IWA au fost utilizate pentru livrarea medicamentelor citotoxice pentru celulele tumorale direct, evitându-se astfel deteriorarea tesutului sanatos, aceasta rezolvă problema unui efect anti-tumoral slab al anumitor anticorpi din cauza incapacității de a pătrunde adânc în țesătura unei tumori solide.

În funcție de materialul activ atașat la un anticorp conjugat MAbs sunt împărțite în următoarele grupe:

• particulele radioactive (acest tip de terapie este, de asemenea, numit radioimmunotherapy);
• citostaticelor;
• toxine (sau imunotoxină).

In prezent, pentru terapia tumorilor din lume, a inregistrat doar doi anticorpi monoclonali cuplați la particule radioactive.

Zevalin se leagă la ambele limfocitelor B normale și maligne, astfel încât eliminarea celulelor sănătoase care poartă antigenul CD20, de sistemul sanguin periferic, pacienții primesc o doză de prim anticorp simplu. După eliminarea celulelor țintă de la anticorpul marcat-CD20 din sângele periferic se poate lega în mod specific la celulele tumorale. Acest lucru asigură un nivel ridicat de bio-disponibilitate la poziția tumorii și focarele previne răspândirea radioactivității prin corp de limfocite circulante.

90% din energia efectivă a ytriu-90 - în forma în care este utilizat în ZEVALIN de preparare - funcționează la o adâncime de 5 mm, prin care toate posibilele efecte dăunătoare asupra țesutului sănătos este redus la minim. Ytriu-90 emite doar β-radiație, astfel încât cererea nu este necesară Zevalin pacientului spitalizat sau pentru a izola. Tratamentul Zevalin cu ytriu-90 poate fi realizată în condiții de siguranță în stabilirea ambulatoriu.

În România este în curs de pregătire procesul de înregistrare.

In ceea ce priveste MAT legate de medicamente chimioterapeutice disponibile în prezent, precum și pentru medicamentele din acest grup nu sunt prezente.

Imunotoxine obținute prin adăugare la MAbs bacteriene (toxina difterica, Pseudomonas aeruginosa exotoxina A) sau toxina de plante (saporin sau ricină A). Rezultatele din primele teste clinice ale imunotoxine au aratat metoda promisiune mare.

Singurul imunotoxină înregistrat în prezent pentru tratamentul bolilor maligne, este ozogamicin ozogamicin (Milotarg). utilizat în tratamentul leucemiei mieloide acute la vârstnici. Milotarg este un anticorp uman la antigenul CD33, care este prezent pe majoritatea celulelor leucemice în combinație cu un calicheamicină toxină. În România, medicamentul nu este înregistrat.

Perspectivele de dezvoltare a tehnologiei MAT în tratamentul cancerului

In fiecare an, IWA este tot mai mult utilizate în tratamentul cancerului. Anticorpii antitumorali constituie 50% din piață toate preparatele MAB vândute; pentru comparație, 37% din piața ocupată de corecție anticorpi autoimune / boli inflamatorii, 11% - MAT pentru tratamentul bolilor respiratorii și 2% - pentru cardiovasculare. Acest decalaj va crește și mai mult, deoarece cele 400 de studii care sunt acum efectuate cu MAT 250 de studii in oncologie: la pacientii cu cancer de san, cancerul ovarian, cancerul colorectal, la pacientii cu limfom si cancerul pulmonar cu celule mici.

Cu toate acestea, în ciuda succesului de MAT, are limitele sale în această tehnologie. MAT - molecule prea mari, incapabile de a pătrunde în celulă, sau adânc în țesut. Ele nu pot fi utilizate pe cale orală. Tehnologia de producție MAT este încă foarte scump, care afectează costul de droguri.

Cu toate acestea, MAT are mai multe caracteristici importante: selectivitate ridicată a acțiunii, cu toxicitate redusă și capacitatea de a activa sistemul imunitar pentru a lupta celulele tumorale.

O serie de companii biotehnologice si farmaceutice sunt acum lucrează la o nouă generație de tehnologii AIT care combină avantajele MAT și medicamente cu molecule mici, cu specificitate înaltă și toxicitate scăzută, capacitatea de a acționa pe obiecte, MAT moderne de nerecunoscut, inclusiv site-uri active ale enzimelor și a receptorilor . Aceste MAbs au o stabilitate mai mare, ceea ce permite posibilitatea lor orală, prin inhalare sau aplicare topică.

În lumea a avut loc un număr foarte mare de MAT de testare: 4 din 10 medicamente care se află în faza finală de testare - este MAT. Noua biotehnologie astăzi oferă mai multe șanse de a prelungi anii activi de viață a pacienților cu cancer, și să conducă la victoria asupra cancerului in viitor.

În literatura de specialitate, vă rugăm să contactați editorul.

EA Nikitin. PhD
O. I. Glazkova. PhD
Hematologie Centrul de Cercetare, București